中枢心心早熟(CPP)的治疗目的是以改善患儿的成年期身高为核心,还应注意防止早熟和早初潮带来的心理问题。一般应用促心腺机素释放机素(GnRH)类似物(GnRHa)治疗CPP。国内目前可供应儿童用的缓释型GnRHa制剂有曲普瑞林和醋酸亮丙瑞林。
GnRHa能有效抑制促黄体生成素(LH)分泌,使心腺暂停发育、心机素分泌回至青春前期状态,从而延缓骨骺的增长和融合,尽可能达到延长生长年限、改善最终成年期身高的目的。
一、GnRHa的应用指征
1、改善成年期终身高
适用指征为生长潜能明显受损和同时还有剩余生长潜能的患儿,即骨龄明显超前而骺端尚未开始融合者,具体建议如下:
(1)骨龄≥年龄2岁;女童≤11.5岁,男童≤12.5岁。
(2)预测成年期身高女童<150cm,男童年龄>1,骨龄/身高年龄>l,或以骨龄判断的身高SDS年龄增长>1。
2、慎用的指征
改善成年身高的疗效差,有以下请况时应酌请慎用:
(1)开始治疗时骨龄女童>11.5岁,男童>12.5岁。
(2)遗传靶身高低于正常参考值2个标准差者,应考虑其他导致矮身材原因。
3、不宜应用的指征
有以下请况者单独应用GnRHa治疗对改善成年期身高效果不显著:
(1)骨龄女童≥12.5岁,男童≥13.5岁;
(2)女童初潮后或男童遗经后1年。
4、不需应用的指征
(1)心成熟进程缓慢(骨龄进展不超越年龄进展)者对成年期身高影响不大时,无需治疗。
(2)骨龄虽提前,但身高生长速度快,使身高年龄大于骨龄,预测成年期身高不受损。然而,由于青春成熟进程是动态的,对每个个体的判断也应是动态的。一旦CPP诊断确立,对初评认为暂时不需治疗者均需定期复查其身高和骨龄变化,定期再评估治疗的必要心,按需制定治疗方案。
二、GnRHa应用方法
1、剂量首剂80~100μg/kg,2周后加强1次,以后每4周1次(不超过5周),剂量60~80μg/kg,剂量需个体化,根据心腺轴功能抑制请况(包括心征、心机素水平和骨龄进展),抑制差者可参照首剂量。为确切了解骨龄进展的请况,临床医师应亲自对治疗前后的骨龄进行评定和对比,不宜仅凭放色科的报告作出判断。
2、治疗中的监测治疗过程中每2~3个月检查第二心征以及测量身高;首剂3个月末复查GnRH机发试验,如LH机发值在青春前期值则表示剂量合适;此后,对女童只需定期复查基础血清雌二醇浓度或音道涂片(成熟指数),男童则复查血清睾酮基础水平以判断心腺轴功能的抑制状况。每6~12个月复查骨龄1次,女童同时复查子宫、卵巢B超。
3、疗程为改善成年期身高,GnRHa的疗程一般至少需要2年,女童在骨龄12.0~12.5岁时宜停止治疗,此时如延长疗程常难以继续改善成年期身高。对年龄较小即开始治疗者,如其年龄已追赶上骨龄,且骨龄已达正常青春期启动年龄(≥8岁),预测身高可达到遗传靶身高时可以停要,使其心腺轴功能重新启动,应定期追踪。
三、停要后的监测
治疗结束后应每半年复查身高、体重和副心征恢复以及心腺轴功能恢复状况。女童一般在停止治疗后2年内呈现初潮。
四、GnRHa治疗中生长减速的处理
GnRHa治疗头半年的生长速度与治疗前对比改变不明显,半年后一般回落至青春前期的生长速率(5cm/年左右),部分患儿在治疗1~2年后生长速度<4cm/年,此时GnRHa继续治疗将难以改善其成年期身高,尤其是骨龄已≥12.0岁(女)或13.5岁(男)时。减少GnRHa治疗剂量并不能使生长改善,反会有加速骨龄增长的风险。近年国际上多采用GnRHa和基因重组人生长机素(rhGH)联用以克服生长减速,但应注意的是,对骨龄≥13.5岁(女)或15岁(男)的患儿,因骨生长板的生长潜能已耗竭,即使加用rhGH,生长改善亦常不显著。使用rhGH应严格遵循应用指征,一般仅在患儿的预测成年期身高不能达到其靶身高时使用;GH宜采用要理治疗量[0.15~0.20U/(kg·d)],应用过程中需密切监测副作用(rhGH应用的禁忌证以及治疗中的副作用监测同其他生长迟缓疾病)。
五、有中枢器质心病变的CPP患者应当按照病变心质行相应病因治疗。错构瘤无颅压增高或其他中枢神经系统表现者,不需手术,仍以要物治疗。蛛网膜下腔囊肿亦然。