宣政元年(578年)六月，周武帝宇文邕死后，太子宇文赟即位。杨坚的长女杨丽华被封为皇后，杨坚因为是皇后之父又晋升为柱国大将军、大司马。大象初年，杨坚官任大后丞、右司武，很快转任大前疑。周宣帝每次外出巡幸，都让杨坚在朝内留守。当时周宣帝制定《刑经圣制》，法令极其严苛。杨坚因为法令严酷，不是教化约束臣民的好办法，向周宣帝强烈坚进谏，周宣帝不听。
杨坚的地位和威望日益做大，周宣帝十分忌惮。周宣帝有四位宠幸的姬妾，与杨丽华一起为皇后，诸家争宠，相互诋毁对方。周宣帝发怒之时，对皇后杨丽华说：“一定要将你家灭族!”于是召杨坚入宫，对左右侍卫说：“杨坚的脸SE稍有变化，就杀了他。”不料杨坚到了宫内，神请和脸SE自若，于是周宣帝没能杀了他。
最后，杨坚想出了两全之策，通过内史上大夫郑译向宇文赟偷露出自己久有出藩之意。这正合宇文赟的心意，当即任命他为亳州总管。这样宇文赟放心了，杨坚也安心了。杨坚将任亳州总管时，庞晃劝他就此起兵，建立帝王之业，杨坚握着庞晃的手说：“时机还不成熟啊。”至此，杨坚取周自代的愿望溢于言表。周宣帝宇文赟自幼生长于宫内，不问朝政，沉溺酒SE，满朝文臣武将敢怒而不敢言。宇文赟不但不听忠臣劝告，反而觉得这皇帝当得太不称心如意。大成元年(579年)二月十九日，宇文赟下诏传位于长子宇文阐，并改年号为大象，自称天元皇帝，住在后宫，终日与嫔妃宫女们吃喝玩乐。
大象二年(580年)五月，以杨坚为扬州总管，以筹备伐陈事宜。 将要出发的时候，突发足疾，没有立即出发。同年五月，周宣帝病危。 御正下大夫刘昉、内史上大夫郑译伪造诏书，让随国公杨坚接受遗命，辅佐朝政。
夺权建隋
杨坚当上大丞相以后就开始了篡夺北周大权的计划。周皇室诸王有很多有实力的藩王，杨坚怕他们时刻会生变，以赵王宇文招(周武帝之弟)将要嫁女于突厥为名将他们召来京师长安，防止他们反抗。 二十四日，宇文赟在天德殿病逝，时年二十二岁，谥号宣皇帝。
之后周静帝拜杨坚假黄钺、左大丞相，百官皆听命于他。以正阳宫为丞相府，以郑译为长史，刘昉为司马，设置丞相府官僚。周宣帝时，刑政苛酷，人心崩溃而不归附，朝野没有坚定的志向。杨坚任大丞相后，施政宽和，经简严苛的法令，躬行节俭，天下之人心无不归附于他。
大象二年(580年)六月，北周宗室中有实力的赵王宇文招、陈王宇文纯、越王宇文盛、代王宇文达、滕王宇文逌都到了长安。相州总管尉迟迥自以为是北周的重臣宿将，看到杨坚擅政心中不平，于是举兵东夏。郧州总管司马消难、益州总管王谦相继起兵响应。赵、魏之士，跟从的人非常多，旬日之间，就聚集了十万兵马。又宇文胄以荥州、石愻以建州、席毗以沛郡、毗弟叉罗以兖州为根据地，都响应尉迟迥。杨坚命上柱国、郧国公韦孝宽出兵打败了尉迟迥，消灭了对自己有威胁的政敌。
司马消难南逃于陈朝，王谦也被杀死。杨坚的这一胜利，稳定了内部的统治秩序。雍州牧毕王宇文贤及赵、陈等五王，看到杨坚平定了尉迟迥之乱，威望大增，图谋作乱。杨坚捉拿宇文贤将其斩首，宣布赵王等人的罪行，下诏五王剑履上殿，入朝不趋，来安定五王之心。
接着便以谋反的罪名，先后杀掉了赵王宇文招、越王宇文盛、陈王宇文纯、代王宇文达、滕王宇文逌等、清除了鲜卑族中的反对力量。 同时又拉拢元谐、元胄、宇文忻等部分鲜卑贵族。这样就使杨坚集团改朝换代的计划，不再受到任何阻碍。北周大定元年(581年)二月，杨坚由隋国公晋封隋王。
同月，北周静帝以杨坚众望有归下诏宣布禅让。杨坚三让而受天命， [29] 自相府常服入宫，备礼即皇帝位于临光殿，定国号为“隋”，改元开皇，宣布大赦天下。 立王后独孤氏为皇后，王太子杨勇为皇太子。降周主为介国公，五月，杨坚派人害死宇文阐，谥号静帝，葬于恭陵。
隋文帝在位的二十四年间，锐意改革、政绩卓著。但是在位晚期逐渐多疑，杀害功臣，并且听信文献皇后之言，废黜太子杨勇立晋王杨广为太子，埋下了亡国的祸根。
仁寿四年(604年)在仁寿宫离奇去世。终年六十四岁，庙号高祖，谥号文皇帝，葬于泰陵。
