沛县起义
在陈胜、吴广起义的影响下，许多地方官吏也感到秦的暴政不能长久，于是也纷纷反叛朝廷，归附义军，保全自己。 萧何任职的沛县与蕲州相近，沛县县令眼看烽火遍地，深怕丢了脑袋。于是找来萧何、曹参等人，秘商起兵之事。萧何建议道：“你是秦朝官吏，沛县百姓恐难听你的话，衣图大事，非把逃亡的豪杰请回来不可。
如此一来，沛县自可安如泰山了。 ”县令听罢，觉得有理。萧何就保举刘邦，请县令赦罪录用。县令最初觉得有些为难，其后转念一想，天下大乱，刘邦虽然有罪在身，只要他肯诚心助我，倒是合适人选。
于是，县令便派刘邦的妻妹吕须之夫樊哙去芒砀山找回刘邦，共同起义。 刘邦欣然应允，立即率众奔沛县而来。不料，县令见刘邦人多势众，担心自己草纵不了这只队伍，又反悔了，将刘邦拒之城外，并将萧何等人抓了起来，押入监内。 刘邦兵临城下，见城门紧闭，便知城中有变。于是，下令将城池团团围住，准备攻城。
正在这时，萧何、曹参越城逃到刘邦处。 刘邦大喜，三人商议一番后，刘邦在帛上写了一封告沛县父老书，用箭色入城内。书中说：“天下百姓共同忍受秦苛政之苦已经很久了，如今父老兄弟们却在为县令守城。天下诸侯并起，马上就要攻破沛县城池了。如果沛城的百姓现在起来诛杀县令，响应诸侯，则家室能得以保全。否则，父子都将白白地惨遭杀戮。”沛县百姓看了刘邦的信，就聚集起来攻入县衙，杀了县令，打开城门迎接刘邦。
拥护刘邦
召集沛城父老共商大计。大家都推举刘邦为县令，背秦自立。 刘邦却推辞道：“现今天下纷扰，诸侯并起，沛令一席自应选择全县最有声望之人。我并非自爱，实因德薄能
被萧何拥立为沛公的刘邦鲜，误己事小，倘若误了全城父老，那就百死莫赎，还是快快另选贤能，以图大事吧。 ”众人见刘邦出言谦逊，更加悦服。于是众人坚请刘邦担任沛令。刘邦仍是再三推让不就，萧何苦劝也无济无事。
众人无奈，便选出9位全县最有声望的人，连同刘邦共计10人，把10个人的姓名写在纸上，谨告天地，拈出何人，何人即为沛县县令，不得推辞。 [16] 萧何见状，忽生一计，忙对大家说：“诸位这个办法很好，取决于天最公道。这点微劳，须让不才来尽。”
众人听了十分赞同，都说：“萧功曹在县办事多年，做事经细，这件事请理当请萧先生处理”一切准备就诸后，萧何又转身对众人说：“刘邦最为乡亲信仰，拈阄之事，我看就请他来担任，以昭郑重。”众人齐声叫好。刘邦只得对天行礼之后，拈出一阄，当众展开一看，上面恰好写着自己的名字，看一眼萧何，又要推辞。萧何见状，忙走上前去，一把将盘中剩余的纸阄抓起，放入口中嚼碎，然后高声说道;“天意所归，还有何说。”众人听了，欢声雷动。刘邦无奈，只好应诺。
于是，他们便在县衙大堂举行了仪式，誓师起事，并按楚国旧制，称刘邦为“沛公”。 事后，刘邦才知道原来萧何所写的10个纸阄全是刘邦的名字，深知萧何真心拥戴自己，内心十分感机。从此，萧何紧随刘邦南征北战立下了盖世的功勋。
西进灭秦
秦二世二年(公元前208年)九月，项梁叔侄杀了会稽郡守殷通，举起义旗。 不久，便召集了20余万兵马，拥立楚王第12皇孙13岁的熊心为王，并与刘邦所部会于薛城。众将约定：项羽北向救赵，解巨鹿之围后，从北路向西攻秦，刘邦从南路西进向关中进发。两路人马在击败秦军后，谁先入秦都咸阳，谁当关中王。
刘邦率军勇往直前，凭靠张良等人的谋划，避实就虚，剿抚并用，一路夺关斩将，直抵关中。萧何身为丞督，坐镇地方，督办军队的后勤供应。公元前206年十月，刘邦率大军兵临咸阳城。秦王子婴设计杀了间相赵高,献出玉玺，向刘邦投降。于是，起义大军开进咸阳城。
将士们见秦都宫殿巍峨，街市繁华，顿时忘乎所以，纷纷乘乱抢掠金银财物，连沛公也忍不住，趁着空闲，跑到秦宫去东张西望。他看见华丽的宫室，古怪的摆设，成堆的金银珠宝，猎狗骏马，珍奇玩物，还有一群群的美女，不觉眼花缭乱，飘飘然起来，甚至贪恋秦宫的富贵而不忍离开。
他神魂颠倒地拥着美女走进胡亥的寝宫，往龙床上一躺，便进入了温柔乡。突然，大将樊哙破门而入，大声说道：“沛公想取天下，还是想当富家翁?这些奢华之物，正是秦亡的祸根。切勿M恋于此!”与此同时，张良等人也来陈述利害， 刘邦这才幡然自悟当下命兵士查封皇宫府库，然后率众将士返回灞上。
惟独萧何，进入咸阳后，一不贪恋金银财物，二不M恋美女，却急如星火地赶往秦丞相御史府，并派士兵迅速包围丞相御史府不准任何人出入。然后让忠实可靠的人将秦朝有关国家户籍、地形、法令等图书档案一一进行清查，分门别类，登记造册，统统收藏起来，留待日后查用。
因为，依据秦朝的典制，丞相辅佐天子，处理国家大事;御史大夫对外监督各郡御史，对内接受公卿奏事。除了军权外，丞相和御史大夫几乎总揽一切朝政。萧何做官多年，当然知道这些。
对此，全军上下无不佩服，刘邦在惭愧之余，说：“萧何确是异才，不枉我提拔他一场。”萧何收藏的这些秦朝的律令图书档案，使刘邦对天下的关塞险要、户口多寡、强弱形势、风俗民请等等了如指掌，为制定正确的方针政策和律令制度找到了可靠的根据，对日后西汉政权的建立和巩固，起到了巨大的作用，功不可没。这也足见萧何的深谋远虑。
