大永6年(1526年)，北条氏纲的后台老板兼姑表兄弟今川氏亲去世，从此他就不买骏河那边的面子，1537年，氏纲甚至向骏河开火，史称“河东一乱”，双方的关系日益恶化。但是如日中天的北条氏纲已是无所畏惧，同年又击破扇谷上杉新任家督上杉朝定，陷松山城。就这样，不出十年的时间，北条氏纲就两败扇谷上杉家，平定了整个武藏。晚年的氏纲和父亲一样老当益壮。天文7年(1538年)，在下总国国府台城，第一次国府台会战展开，交战双方是北条氏纲对决古河公方足利高基之弟、小弓公方足利义明和里见义尧的联军。
古河公方和堀越公方一样为幕府在关东守护的两支，一脉相承，但后来的关东将军足利成氏寻机杀死了上杉宪实之子宪忠。招致幕府再次发动讨伐，镰仓失陷了，成氏逃至下总的古河，从此称为古河公方。足利义明当初与其兄高基争夺古河公方位置失败，被迫流浪。上总真里谷武田氏，为了向下总的原氏领地发展，家主武田信保千里迢迢从奥州找来放浪的足利义明作为大义旗帜。义明得此机会，野心再炽。大永4年(1524年)，原氏的主城小弓城被攻陷，义明在此建起了御所，自称小弓公方。
攻克小弓城，使足利义明威势大盛。天文3年(1534年)，武田信保受排挤而被迫出家，同年病殁。信保一死，他的两个儿子——庶出的长子信隆和嫡出的次子信应开始争夺家督之位，整个南关东都被卷入战乱。房总诸将大都奉戴足利义明，支持信应，而正向相模扩张势力的北条氏纲则援助武田信隆。而就在大战一触即发之际，北条家的盟友里见义尧突然毁约，转而加入小弓阵营。形势急转直下，武田信隆的居城峰上失陷，信隆逃往武藏金泽城。基本扫清房总内忧的义明义尧联军遂北向追入武藏。天文7年(1538年)，足利义明为主将，义明弟基赖与里见义尧二人为副将，总兵力约一万，进驻国府台附近。北条氏纲赶紧向古河公方足利晴氏求得讨伐御内书。同年10月2日，命其子氏康率军二万进驻江户。6日，足利义明在国府台正面渡河进击，通过国府台与松户台中间的低地，而氏纲则从江户出发，渡浅草川，在松户对岸的金町布阵。10月7日晨，北条军出人意表，从金町直接渡河发起攻击，在松户台发现这一敌请的椎津隼人祐急忙要求义明驱全军迎敌，但被拒绝。9时，战斗开始，北条军士气旺盛，势不可当，于午后四时击破椎津隼人祐等敌前军，直指驻扎在国府台的小弓军本阵。北条氏纲先作出迂回侧击的假象，突然从正面直擦敌阵，小弓军阵势大乱，足利义明兄弟先后战死。正在和北条军机战的里见义尧见势不妙，急忙向船桥方面退却。
义尧在退却途中，救出义明的遗孤，放火烧毁了小弓御所，小弓公方家闪电灭亡，其遗臣逐渐都变成了里见氏家臣团的重要组成部分，里见的势力，不但没有衰退，反而还强大了。同年10月10日，北条氏进军上总国，武田信隆夺取小弓城，原胤荣夺取峰上城。次年，北条氏纲侵入安房，但被义尧击退，第一次国府台合战结束。氏纲的获胜，使北条家夺取关东南部，势力再向安房下总方向扩展。可惜此战之后，北条氏纲就卧病不起，1541年5月21日留下五条遗言给儿子北条氏康后去世，享年54岁。
