早年经历
高季辅年轻时勤奋好学，经通武艺，以孝母闻名，隋末时纠集数千人，参与农民起义。武德元年(618年)十月，高季辅与李密部将李育德(一作李厚德)、刘德威、贾闰甫等一同投降唐朝，被授为陟州总管府户曹参军。
累职升迁
贞观元年(627年)，高季辅被擢拜为监察御史。他弹劾大臣，不畏权贵，后又升为中书舍人。
贞观八年(634年)，唐太宗命近臣评论时政得失。高季辅提出五条建议，深得太宗赞赏。
贞观十七年(643年)，唐太宗立晋王李治为皇太子，加授高季辅为太子右庶子。
贞观十八年(644年)，高季辅又兼任吏部侍郎，并加授银青光禄大夫。
升任宰相
贞观十九年(645年)，唐太宗东征高句丽，留皇太子李治在定州监国，并命高季辅与高士廉、刘洎、马周、张行成等人一同执掌机要政务，辅佐太子。
贞观二十三年(649年)，唐太宗驾崩。高季辅与张行成在太极殿拥戴太子李治继位，史称唐高宗。高季辅被任命为中书令，兼检校吏部尚书、监修国史，并封蓚县公。
永徽二年(651年)，高季辅改任光禄大夫、侍中。
永徽三年(652年)，唐高宗立陈王李忠为皇太子，命高季辅兼任太子少保。
病逝家中
永徽四年(653年)，高季辅因风疾卧病在家。唐高宗命其兄宗正少卿高季通前去探病，并经常派宦官前去观察他的进食请况。是年十二月(654年1月)，高季辅病逝，时年五十八岁。唐高宗废朝三日，追赠他为开府仪同三司、荆州都督，赐谥号为宪。
天宝六载(747年)正月十二日，高季辅与尚书右仆色褚遂良、太尉刘仁轨一同配享高宗庙廷。
轶事典故
隋朝末年，高季辅的兄长高元道在汲县(治今河南卫辉)担任县令，结果在百姓叛乱中遇害。高季辅当时才二十余岁，亲自率众出城，手刃仇人，将其首级祭于兄长墓前。
贞观年间，高季辅多次上疏，陈述时政得失。唐太宗特意赐他一块钟Ru石，道：“你进献的良言，如同要石一样，能救治国家。我便赐你要石，以此作为回报。” [23] 后人便用“要石之言”比喻诚意劝人改过的良言。
韦思谦是唐代名臣，“振举纲目，朝廷肃然”，但早年因曾在公事上犯有过失一直考评不高，多年都未能升迁。高季辅主持铨选，却将韦思谦提拔为监察御史。他道：“我主管吏部以来，只发现韦思谦这么一个真正有才干的人，又怎能因其小过而弃其大德?”
