长孙无忌在少年就认识了李世民，两人的关系非常好，后来李世民还娶了长孙无忌的妹妹，两人的关系就更加特殊。李渊父子起兵后，长孙无忌就来投奔，一直在李世民的秦王府中工作，是李世民的核心幕僚之一，参与策划了玄武门之变。
长孙无忌本是文臣，可是李世民在即位之初，任命他为左武侯大将军，还让他去平定罗艺的叛乱。贞观元年，长孙无忌先转任吏部尚书，后在评定功劳时，又排在第一，因此“进封齐国公，实封千三百户”，之后又被封为宰相。在所有的功臣中，长孙无忌的受到的礼遇最高，甚至能够进入李世民的寝宫之中。
不过，在李世民统治时期，长孙无忌还是比较低调的，主动辞去宰相的职务，李世民加封他为司空时，他也上书推辞。直到贞观后期，长孙无忌才再度站出来。起因是李世民废掉太子，在选择新太子人选时，长孙无忌的建议发挥了重要作用。
最终在长孙无忌的坚持下，李世民选择新请弱懦的李治为太子。此后，长孙无忌“检校中书令，知尚书门下二省事”，在李世民死后，还成为顾命大臣。按照辈分，长孙无忌是李治的舅父;按照关系，李治是长孙无忌推上皇位的，因此在李治即位初年，长孙无忌完全掌握了大权，“无忌位当元舅，数进谋议，高宗无不优纳之”。
虽然史书说的有些隐晦，但我们仍然看出，其实长孙无忌掌控着唐高宗初期的朝政。永徽三年，发生了震惊朝野的“房遗爱谋反案”，这场案件被长孙无忌利用，他制造了不少骇人听闻的冤案。房遗爱是房玄龄的儿子，娶李世民之女高阳公主为妻。此时薛万彻因“坐事除名”，他与房遗爱关系很好，“对遗爱有怨望语”。后来就传出，房遗爱、薛万彻、柴令武三人勾结，打算拥立荆王李元景为帝。
后来，高阳公主与房遗直发生矛盾，李治让长孙无忌负责审理，结果牵出谋反案。长孙无忌诬陷吴王李恪、江夏王李道宗也参与谋反，故意陷害两人。原来李恪是李世民的爱子，本来打算立他的，遭到了长孙无忌反对，自此两人交恶。
李道宗是李世民的堂弟，当时已经退休在家，但他也和长孙无忌有矛盾。长孙无忌利用这场谋反案，将两人害死。甚至李治哭着向长孙无忌等人求请，都遭到了拒绝。长孙无忌的专权跋扈，引起了李治的不满，特别是废立皇后这件事上，两人彻底闹翻。
别看李治有些懦弱，但在权力面前他一点也不含糊。在一部分朝臣的支持，终于在显庆四年，将长孙无忌赶出朝廷，罪名是长孙无忌想要造反。对于这么重要的案件，唐高宗既不亲自审理，也不见自己的舅舅，直接进行了处罚，可见所谓的谋反，只是一个借口。后来长孙无忌被B自缢，为自己的专权跋扈付出了代价。
