杨国忠在与宰相李林甫的关系上，起初，二人一唱一合，杨国忠为了向上爬，竭力讨好李林甫，李林甫也因为杨国忠是皇亲国戚，尽力拉拢。在李林甫陷害太子李亨时，杨国忠等人充当党羽，并积极参与其活动。他们在京师另设立推院，屡兴大狱，株连太子的党羽数百家。
由于杨国忠恃宠敢言，所以每次总是由他首先发难。杨国忠与太子李亨的矛盾也由此愈结愈深。后来，李林甫与杨国忠由于新旧贵族之间的争权夺利产生了矛盾，主要表现为对待王鉷的问题上。
因王氏的宠遇太深，本是李林甫和杨国忠共同嫉妒的对象。但是为了牵制杨国忠，李林甫则极力提拔王氏;当杨国忠陷害王氏时，李林甫又竭力为其开TUO罪责。由于杨国忠做了手脚，玄宗便开始疏远李林甫。玄宗之所以如此信任杨国忠，除了取悦于杨贵妃之外，主要是借以牵制李林甫的专权。
同时为取代已经衰老了的李林甫做准备。终于在天宝十一载(752年)十一月，李林甫死后，玄宗派命杨国忠担任右相，兼文部尚书，判使照旧。杨国忠以待御史升到正宰相，身兼40余职。
祸乱朝政
杨国忠执政期间，两次发动了征南诏的战争，由于杨国忠使用无能的将领征南诏，以及士兵深入南诏水土不服遭遇瘴疠，而先后失败。天宝十载( 751年)，鲜于仲通率军攻打南诏，遭遇失败。南诏投靠吐蕃。写史的人因为极端厌恶杨国忠而夸大了唐朝的损失。鲜于仲通征南诏时只用了剑南的军队，还没有从外敌调兵。根据《资治通鉴》《新唐书》记载，在征南诏之前，唐朝在剑南只有三万军队。而且还要留兵驻守。鲜于仲通用的军队远少于3万人，损失也远少于3万人。却被写史的人夸大成了损失六万人。
鲜于仲通失败之后，杨国忠下令从两京及河南北募兵去征南诏。人们听说云南多瘴疠、在交战之前就会因为瘴疠死十分之八、九，所以没人愿意应募。杨国忠就派御史捕人强制送到军所。
早在征南诏之前，唐朝的经锐部队、经兵猛将早就集中在西北的安西、北庭、河西、陇右、朔方这些地方，而剑南没有唐朝经锐部队，两京及河南北无武备，几乎没有军队。
在鲜于仲通失败之后，杨国忠从两京及河南北征募的是一些缺乏战斗力的平民组成军队，由李宓率领去征南诏。李宓率领唐军征南诏，到达南诏首都太和城外。南诏闭壁不战。李宓军队粮尽，士兵水土不服，士兵因为瘴疠与饥饿而死的达到了十分之七八，李宓率军返回途中被南诏追击，李宓率领的军队全军覆没。此战唐朝的损失也被严重夸大。李宓征南诏只有一次。
高适《李云南征蛮诗》记载李宓在征南诏之后返回了长安，"归来长安道，召见甘泉宫"。但是写史的人因为极端厌恶杨国忠而夸大了唐朝的损失，把李宓写成了死在南诏，并且严重夸大了唐朝损失的人数，将损失人数夸大为七万、十万等多种说法。甚至把鲜于仲通与李宓的损失加起来并且夸大到接近二十万人，但是实际唐朝损失人数远少于此数。
杨国忠专权误国，好大喜功，穷兵黩武，动辄对边境少数民族地区用兵，不仅使成千上万的无辜士卒暴尸边境，而且给少数民族地区造成了灾难，唐军深入南诏，并且给南诏造成很大破坏，云南自曲、靖二州以下东爨居地被唐兵破坏。杨国忠为了笼络人心，发展自己的势力，让文部选官不论贤不贤，年头多的就留下来，按照资历有空位子就接官。
按惯例，宰相兼兵部、吏部尚书，选官应交给侍郎以下的官员办理，规定的手续十分严格，须经三注三唱，反复进行，从春至夏才能完成。杨国忠却自示经敏，先叫胥吏到自己家里，预先定好名单，然后把左相陈希烈及给事中、诸司长官都叫到尚书都堂，读-名便定一名，一天就完了。
当全部结束之后，杨国忠便当着大家的面说:"左相和给事中都在座，就算经过门下省了。"于是，选官大权就这样由杨国忠一人垄断。从此门下省不再复查选官，侍郎仅仅负责试判，致使选官质量下降。
然而另一方面，由于杨国忠迎合和满足了一些人的权衣，因而颇得众誉。为此，杨国忠的亲信京兆尹鲜于仲通、中书舍人窦华，侍御史郑昂等授意选人，请求玄宗给杨国忠在省门立碑，歌颂其选官有"功"。玄宗让鲜于仲通起草碑文，并亲自修改了几个字。鲜于仲通为了向杨国忠献媚，便把这几个字用黄金填上。杨国忠对人民的疾苦漠不关心。
天宝十二载( 753年)，关中地区连续发生水灾和严重饥荒。玄宗担心会伤害庄稼，杨国忠便叫人专拿好庄稼给玄宗看，并说:"雨水虽多并未伤害庄稼。"玄宗信以为真、以后，扶风太守房(王官)奏报当地出现水灾，杨国忠便叫御史审问他，从此再没有人敢汇报实请。
历史评价
杨国忠专权误国，积怨太深，终被乱刀砍死，实为罪有应得。但是客观来看，在他执政期间，虽然国事日非，但朝中未出现李林甫妒贤嫉能、诛逐大臣时的那种恐怖动荡局面，而在一时间内还曾搜罗天下奇才，迸拔淹滞，颇得众誉。
杨国忠独揽大权，外戚跋扈，民怨沸腾，终不可收拾，爆发了安史之乱，使强大的唐王朝江河日下，一蹶不振。他作为宰相，自是难辞其咎。但是，早在李林甫执政期间，唐王朝就已经显露出趋向没落的种种迹象，只是到了杨国忠执政时来个总爆发而已。
