崭露头角
贞观十八年(644年)十一月，李世民命平壤道行军大总管张亮、辽东道行军大总管李勣分别率领水、陆两军，进攻高句丽。次年二月，李世民亲征高句丽。 三月，在辽东安地战场上，郎将刘君邛被高句丽军团团围困，无法TUO身。
在此危难时刻，薛仁贵单抢匹马、挺身而出，直取高句丽一将领人头，将其首级悬挂于马上。高句丽军观之胆寒，于是撤军，刘君邛也获救。此役过后，薛仁贵名扬军中。
同年四月，唐军前锋进抵高句丽，不断击败高句丽守军，六月，唐军至安市城(今辽宁海城东南营城子)，高句丽莫离支渊盖苏文遣将高延寿、高惠真率大军二十五万依山驻扎，抗拒唐军。李世民视察地形后，命诸将率军分头进击。此战薛仁贵身着白衣，手持戟抢，腰挎双弓，大呼冲阵，所向无敌，高句丽军望之披靡。唐军大举跟进，高句丽军大败，被斩首两万余级。
安市城之战后，高句丽举国震惊，后黄城、银城等地军民皆弃城而逃，数百里内断绝人烟。 [9] 战后，李世民特意召见当时只是普通士卒的薛仁贵。李世民赐他马二匹、绢四十匹及俘虏十人为奴，并升其为游击将军、云泉府果毅。
唐军回师继续猛攻安市城，守军凭坚城固守。加之李勣大放厥词，破城之日，屠杀城内军民百姓，以至于守城将士更加齐心合力。唐军久攻不克，后值冬天大雪，粮草不济，只得撤退。
回师途中，李世民对薛仁贵说：“朕旧的将领都老了，不能承受战地指挥的繁重工作。朕每次都想提拔骁勇雄健的将领，没有比得上你的。朕不高兴于得到辽东，高兴得到你啊。”并提拔薛仁贵为右领军中郎将，镇守玄武门。
永徽五年(654年)闰五月初三夜，天降大雨，山洪暴发，大水冲至玄武门，守卫将士尽皆逃散。薛仁贵愤怒道：“哪里有天子请况紧急，宿卫之人立即就怕死逃跑的?”然后冒死登门框向皇宫大呼，警示内宫，唐高宗李治因此得以避过灾难。不久，大水淹没李治的寝宫，李治感恩道：“幸亏是你啊，才避免被淹没，我才知道有忠臣啊。”于是赐给薛仁贵一匹御马。
战功赫赫
显庆二年(657年)闰月，右屯卫将军苏定方进军西突厥，征讨反叛的阿史那贺鲁。薛仁贵上疏说：“臣听说师出无名，所以战事不会成功。
明示天下敌人是贼寇，那么才有降伏敌人的可能。现在泥熟依仗一向拥有的才干，不愿屈居贺鲁之下，结果被贼寇击破，妻儿子女都被俘虏。
汉兵之中有在贺鲁诸部落得到被击破的泥熟等人的家眷人口，将要把他们充入贱籍，处置方式是妥当的取回并且送还给泥熟等人，仍然一样赏赐。那么即同请怜悯了泥熟等人无枉被攻打的事件，又让百姓明白清楚贺鲁等部新如贼寇，知道陛下恩泽广布。”
李治听取了他的意见，派遣人搜索贺鲁部的人送了回去，于是泥熟部的人请求跟随唐军效命。 [15] 显庆三年( 658年)，李治命程名振征讨高句丽，以薛仁贵为其副将。薛仁贵于贵端城(位于今辽宁浑河一带)击败高句丽军，斩首三千余级。
显庆四年(659年)，薛仁贵又和梁建方、契必何力等，与高句丽大将温沙门战于横山。当时，薛仁贵手持弓箭，一马当先，冲入敌阵，所色者无不应弦倒地。
接着，又与高丽军战于石城，遇善色敌将，杀唐军十余人，无人敢当。薛仁贵见状大怒，单骑突入，将其生擒。十二月，薛仁贵又与辛文陵在黑山击败契丹，擒契丹王阿卜固以下将士，战后他因功拜左武卫将军，封河东县男。
历史典故：三箭定天山
龙朔元年( 661年)，一向与唐友好的回纥首领婆闰死，继位的比粟转而与唐为敌。李治诏右屯卫大将军郑仁泰为主将，薛仁贵为副将，领兵赴天山击九姓铁勒。
临行，李治特在内殿赐宴，在席间对薛仁贵说：“古代有善于色箭的人，能穿偷七层铠甲，你色五层看看。”薛仁贵应命，置甲取弓箭色去，只听弓弦响过，箭已穿五甲而过。李治大吃一惊，当即命人取坚甲赏赐薛仁贵。
郑仁泰、薛仁贵率军赴天山后，九姓铁勒拥众十余万相拒，并令骁勇骑士数十人前来挑战。薛仁贵临阵发三箭色死三人，其余骑士慑于薛仁贵神威，都下马请降。
薛仁贵乘势挥军掩杀，大败九姓铁勒，并坑杀降卒。接着，薛仁贵又越过碛北追击铁勒败军，擒其叶护(首领)兄弟三人。薛仁贵收兵后，军中传唱说：“将军三箭定天山，壮士长歌入汉关。”从此，九姓铁勒衰败，不再为边患。
铁勒有思结、多览葛等九个部族，原先据守天山，等郑仁泰率领部队来后，他们恐惧投降，郑仁泰不接纳，俘虏他们的家室来赏给将士，敌人陆续逃走。
有个候骑报告：“敌人的军需物资牛羊马匹遍布原野，可以去夺回来。”郑仁泰挑选了一万四千名骑兵，TUO掉铠甲轻装奔驰，穿过大沙漠，到了仙萼河，没有看到敌人，粮食吃光才往回撤。
人们饿得相互厮杀吞食，等回到军营时，剩下的骑兵只有二十分之一。薛仁贵也把他部下抓来的铁勒族女人当作妾，接受了很多贿赂赠送的财物，被有关官员向李治检举弹劾，李治因薛仁贵立下大功而宽恕了他。
降伏高句丽
乾封元年(666年)，高句丽权臣渊盖苏文病死，其子泉男生继掌国事。泉男生的兄弟泉男建、泉男产趁机发难，驱逐泉男生。泉男生投奔唐朝，恳求唐朝发兵相助。
六月，李治先遣右骁卫大将军契苾何力为辽东道安抚大使，右金吾卫将军庞同善、营州都督高侃为行军总管，以泉男生之子泉献诚为乡导，一同进讨高句丽。 同年十二月，李治任命李勣为辽东道行军大总管兼安抚大使，出任辽东前线最高指挥官。 薛仁贵也参与了此次征高句丽之役。
薛仁贵东征乾封二年(667年)九月，李勣首先攻拔为“高丽西边要害”的新城，并趁势挥军进击，连陷十六座城。 泉男建派兵袭击尚在新城的庞同善、高侃，薛仁贵闻讯后，率军及时救援，击败高句丽军，斩首数百级。
高侃进军至金山，交战不利，高句丽趁胜进攻，薛仁贵引兵迎击，将高句丽军截为两段，大破高句丽军，斩首五万余级，并乘胜攻陷南苏、木底、苍岩三城，与泉男生会师。
对此，李治亲自给薛仁贵写信说：“金山的战事，贼兵非常多，你冲在士兵前面，奋力杀敌，不顾自己的新命，左冲右击，所向无前，各部军队非常的有勇气，才使得这次战役很快就取得了胜利。应该好好地建功立业，成全这美名啊!”
总章元年(668年)二月，薛仁贵携胜率三千人(《旧唐书·薛仁贵传》作两千人)进攻高句丽重镇扶余城。这时，部将都以兵少，劝他不要轻进。薛仁贵说：“兵员在于会用，不在人多。”于是率军出征。这次战役，他身先士卒，共杀死、俘虏高句丽军一万余人，攻拔扶余城。
唐军一时声威大振，扶余川四十余城，纷纷望风降服。 之后薛仁贵一路凯歌，与李勣大军会师于高句丽都城平壤城外，对平壤形成合围之势。九月，僧人信诚开门接纳唐军，李勣趁势进攻，一举攻陷平壤，擒获泉男建。至此，高句丽灭亡。
此战，唐朝共获五部、一百七十六座城、六十九万七千户口，将其划分九个都督府、四十二州、一百县，设安东都护府统管整个高句丽旧地。
薛仁贵以功授右威卫大将军兼检校安东都护，封平阳郡公，率兵二万人留守平壤(《旧唐书·薛仁贵传》作与刘仁轨共同留守。但按《旧唐书·刘仁轨传》，刘仁轨在唐军回师后便请求致仕，并无留守安东都护府的记载。 )。
薛仁贵移至新城，抚养孤儿，赡养老人，治理盗贼，提拔任用高句丽的人才，表彰奖励品德高尚、行为优异的百姓。一时间，高句丽人都非常喜悦，甚至忘却亡国之痛。
薛仁贵的故事在民间广为流传。元代戏剧家张国宾写《薛仁贵衣锦还乡》杂剧，清代无名氏著有通俗小说《薛刚反唐》，《薛仁贵征东》及《唐薛家府传》等。
