唐太宗贞观二十三年(649年)，薛讷出生，他是薛仁贵的长子。薛讷自城门郎之职入仕，后任蓝田县令。有一倪姓富商在御史台整理私人债务，贿赂中丞来俊臣。
来俊臣私自拿出义仓米粮数千石给倪富商，薛讷不惧来俊臣威势，反对道：“义仓本备水旱，以为储蓄，安敢绝众人之命，以资一家之产?”坚持不给。后来，来俊臣犯事下狱，这件事也就罢休了。
圣历元年(698年)，后突厥阿史那默啜入侵河北，武则天以薛讷将门虎子，提拔其为左武威卫将军、安东道经略。临行前，武则天在同明殿召见薛讷，薛讷道：“丑虏恁凌，以卢陵为辞。今虽有制升储，外议犹恐未定。
若此命不易，则狂贼自然款伏。”武则天非常赞同其观点。不久拜其为幽州都督兼安东都护。转并州大都督府长史，兼检校左卫大将军。他镇守边疆多年，累有功勋。
亚夫之风开元元年(713年)，唐玄宗在新丰讲武，薛讷当时为左军节度。唐军军容不整，玄宗震怒，流放兵部尚书郭元振，杀给事中、知礼仪事唐绍。
各路军马震惊失措，队形散乱，只有薛讷和朔方道大总管解琬二人所领兵马岿然不动。玄宗派遣轻骑宣召薛讷，企图进入薛讷军营。但薛讷治军严整，严禁使者随意进入军营。玄宗大加赞赏，特意慰勉，盛赞薛讷有周亚夫之风。
连战吐蕃
契丹及奚与突厥连和为边患，开元二年(714年)薛讷奏请进击契丹，复置营州(治今辽宁朝阳)，玄宗赞同。
七月，薛讷与左监门将军杜宾客、定州刺史崔宣道等率兵二万人出檀州(今河北密云)进击契丹。杜宾客认为正值酷夏，天气炎热，将士们披甲执戈，携带粮草深入敌境，恐怕很难获胜。中书令姚元崇也赞同杜宾客的意见。
然而薛讷却说：“夏月草茂，羔犊生息之际，不费粮储，亦可渐进。一举振国威灵，不可失也。”群臣商议，都认为不宜出兵。
玄宗即位之初，衣威服四夷，采纳薛讷意见，令薛讷同紫微黄门三品，总督兵马征讨奚、契丹。
六月，薛讷行至滦水山峡中，契丹发动伏兵，前堵后截，并从山上向下攻击，唐军大败，死者十分之八九，薛讷与数十骑突围得免。
薛讷与数十骑突围得免，被契丹人嘲笑为“薛婆”(老怯如婆)。崔宣道领后军，未能及时支援，听闻薛讷兵败后，亦撤军。
战后，薛讷归罪于崔宣道、李思敬等八人。唐玄宗下制，将其全部在幽州处死，又将薛讷免死，削官为民，同时赦免杜宾客之罪。
同年八月，吐蕃大将坌达延、乞力徐等率众十万进攻临洮军，又进攻兰州及渭州的渭源县，掠夺牧马而去。
为对抗吐蕃，玄宗再度起用薛讷，以白衣摄左羽林将军、陇右防御使，与太仆少卿王晙等率兵邀击吐蕃军。 十月，吐蕃再次进攻渭源。
同月初二，玄宗下诏准备御驾亲征，并发兵十多万人、马四万匹，迎击吐蕃。初十，薛讷在武阶驿(今甘肃临洮东)对抗吐蕃军。王晙则率两千兵马奔袭二十里外的大来谷口，配合薛讷大军作战。吐蕃大将坌达延于此驻有十万兵马。
王晙选七百勇士伪装夜袭吐蕃军，吐蕃军误认为唐军主力赶到，惊恐之中，自相残杀，死亡一万余人。王晙率军获胜后，即挥兵武街驿。再选壮士乘夜偷袭吐蕃军。吐蕃大军乱作一团，薛讷亦率兵杀到，前后夹攻，大败吐蕃军。
坌达延率残部向洮水(甘肃临潭西北)逃窜，薛讷指挥唐军紧追不舍，双方机战于长城堡(在今甘肃临洮境)，唐军再次大败吐蕃军，斩首一万七千余级，缴获牛羊一百二十万头。吐蕃军背水一战，誓死抗争。
薛讷军先锋、太子右卫率、丰安军使郎将王海宾陷入重围，唐军诸将嫉其战功，迟迟不发兵增援，致使王海宾力战而死。
薛讷率主力赶到，趁势猛攻，吐蕃军死伤数万，横尸遍野，洮水为之不流，吐蕃将领六指乡弥洪被生擒。
唐军尽收其所掠羊马，并缴获无数器械。唐朝取得了十几年来对吐蕃作战的最大胜利。玄宗听闻薛讷等大获全胜，大悦，于是停止亲征。命紫微舍人倪若水赶赴前线，记录诸将功勋。 战后，薛讷以功，拜左羽林军大将军，复封平阳郡公。又拜其子薛畅为朝散大夫。
在民间的故事中，薛讷称为薛丁山。薛丁山娶有三妻：窦仙童、陈金定、樊梨花。樊梨花师承骊山老母，法力无边，最后在神怪式的请节中，帮助薛丁山打败西凉。后来，薛丁山受儿子薛刚连累，被武后满门抄斩。
