幼年的义重，已是深具武勇之才，为重臣们所期望。永禄五年(1562)，由于父亲佐竹义昭体弱多病，故于三十二岁盛年时早早让位予十六岁的义重;三年后病死，从此佐竹家走向最盛期。继承家督同年，义重迎来初阵，与相马盛胤对战于瓮之原，义重于此战中大获全胜，并连取七敌将之首级，威振常陆。
当时的佐竹氏属于关八州之内的诸大名之一，自从河越夜战(天文十五年，1546)后，后北条氏确立关东霸权，关八州内的诸大名无不敬畏，唯佐竹家为首的小部势力依然力拒。义重遵循其父的“亲上杉、结宇都宫”的外交方针对抗后北条及上总的里见氏。
永禄九年
义重开始外交、军事手段于常陆扩大势力。同年，太田资正等反北条派向义重寻求庇护，义重借机收为家臣，占领岩槻、片野及柿冈三城。永禄十年至天正三年(1569-1575)其间，义重利用软硬兼施的方法扩张，同时于天正二年(1574)会见上杉谦信，并得到谦信赠送名太刀“备前三郎国宗”，以表达对义重的赏识，更道：“此太刀作为在下武略之传承，阁下隐居后，可后传子孙。”，尽管后来上杉家与北条结成越相同盟，义重对上杉极度不满，但后来义重传刀予长男义宣时，强调“刀之魂不可失”，仍可证明义重对谦信的敬重。(出自越佐史料)
天正四年
与谦信亲密的同时，义重留意到正在布武天下的织田信长，并向信长表达支持拥立足利义昭的立场，天正四年(1576)，义重在信长上洛成功后，受封从五位下常陆介;从此，义重借助织田势力进一步牵制北条氏政，以换取时间扩展势力。
正当想大展拳脚的时候，佐竹一向倚靠的谦信于天正六年(1578)急死，加上信长于天正十年(1582)身死本能寺，织田势力陷入分裂边缘，北条于关东的势力再度膨胀，面对里见及北条的势力，义重广行外交婚姻政策以稳定陆奥方面，在扩充之余，也消除后顾之忧，可专心对抗北条。天正十二年(1584)，义重联合诸反北条的关东、常陆大名与北条氏直大战，同时又拢络强势的羽柴秀吉，为日后对付北条作准备。
与北条家大战的同时，北方的伊达政宗也蠢蠢衣动，积极扩张，自然与诸亲佐竹的陆奥大名发生战事。天正十三年(1585)，政宗之父辉宗被二本松义继所弑，引发人取桥合战，佐竹联合芦名一同救援二本松，于占尽上风时，由于得知里见伺机偷袭常陆而被迫急速撤退，最终功亏一篑，伊达势力更见发大。
天正十四年
天正十四年(1586)，义重让出家督位予嫡男义宣，虽退居二线，但仍握有重权。天正十五年(1587)，由于芦名家无嗣，义重成功把次男义广过继芦名家，间接成为一体，成为关东一带的强大势力。天正十六年(1588)，秀吉成为天下人，发布“关东奥两国惣无事令”，熟知天下大势的义重立刻加强与秀吉的关系，希望藉以铲除北条，但同年，伊达政宗大举侵袭芦名，爆发漥田之战及著名的折上原之战，最终芦名家以灭亡告终，佐竹也因此与伊达直接对峙;开始“北拒伊达，南抗北条”的局面。刚巧，秀吉正准备出战北条及奥州，三国争霸战也因此得到缓和，义重藉此加快向北关东扩张的步伐。
同时，义重也利用此机会与芦名盛重指控伊达违反“惣无事令”，以图恢复芦名领，因此佐竹参与了小田原讨伐战及奥羽讨伐。并在石田三成的支持下，主攻上野及武藏钵形城。可惜，虽然成功使北条灭亡，但恢复芦名旧领的要求，被秀吉置之不理，反而转封蒲生氏乡于会津，使义重的希望幻灭了。北条讨伐之后，义重把握机会攻打亲北条大名江户氏，夺取水户城，同时，秀吉以“常陆一国自由切取”的书状作为战赏，加上以前夺得的领土，佐竹领有常陆、下野及陆奥合共五十五万石，佐竹也因此到达了势力最盛。
当得到秀吉的书状后，义重、义宣开始对南常陆的管治，但受到南常陆三十三馆土豪势力的坚决抗争。有见及此，义重计划并授意义宣邀请三十三馆的各大名出席著名的“梅见之宴”，当时三十三馆以为，佐竹对他们毫无办法，所以设宴和议。梅宴之时，佐竹上下尽献殷勤，令三十三馆各人松懈戒心，待各人喝得酩酊大醉时，义重、义宣立即遣火抢队将众人一一色杀，从此三十三馆势力全面瓦解，佐竹顺利接管南常陆，遂而统一常陆。
但秀吉以佐竹未有得到三十三馆的讨伐令为由，于文禄四年(1595)的安堵状虽称五十四万石，但实减十万石。义重为此感到非常愤怒，也对丰臣政权投以不支持的感觉，为此，义重也将实权交予义宣，正式隐居。
之后，佐竹移居水户城。在伏见，义宣结交了石田三成，同年，宇都宫家因在太合检地中虚报总石高数额而被改易;由于佐竹与宇都宫有姻亲关系，需要受连坐，但由于石田三成从中调停及向秀吉求请，终于免受牵连，从此三成与佐竹的关系更为亲密。
庆长三年
庆长三年(1598)，秀吉于大阪城病逝，翌年，前田利家也病逝。丰臣两大巨头相继离世，对三成更是危险，早对三成痛恨非常的武将派立刻进行狙击，最后在家康调停下总算平息，三成隐居于佐和山城。
庆长五年
庆长五年(1600)，家康展开上杉讨伐战的同时，三成悄然卮兵于畿内，一向与三成亲交的义宣，为从入东军或西军的问题与佐竹家内的众臣及义重机辩，当中义重等指出不应因对三成之私交而起私愤，但义宣叱责道：“治部(三成)绝无私心，全为公职矣! 然众国君之怒，岂非私愤乎?”不过，义宣也明白家康的力量，故得在两者之间作出选择，最后义宣选择了三成。纵然加入西军的决定，换取了三成的信赖，而家康也因此赞赏义宣为“律义者”(即忠厚老实的人)，但义重等谱代大臣及老臣都对三成不信任，加上东军多次邀请佐竹入从，更令家中分歧加剧。最终，即使三成多次催促，但在义重等的压力及阻挠下，义宣未有出兵。
关原之战由东军胜利而结束，由于义宣曾公开声称加入西军，故在战后遭到家康的责问，佐竹家面对可能遭改易的命运的同时，义重到江户向家康请罪及求请，由于考虑到佐竹的强大军事力量，最终家康被说服，把佐竹减封到出羽秋田二十万五千石，佐竹家又一次在义重的努力下免受灾厄。
危机平息后，义重不再过问政事，专心养老，但义宣也不时向义重请教。麎长十九年(1614)四月，义重因在狩猎途中中暑而坠马，十九日，这个叱咤于北关东及常陆的“关东之鬼”终于结束了鬼谋的一生，终年六十六岁。
骄勇善战
佐竹义重是一代名将，作战时身先士卒，曾经有一次北条大军入侵，当义重领兵对抗时，义重指出：“敌军远来疲乏，要是我军听从军令，焉能不胜?”之后，义重立刻策骑冲入敌阵，使士气为此大振，最终击溃北条，后来义重因此被称为“坂东太郎”。加上义重着重军纪及士兵服从新，故佐竹军队作战果敢勇猛，莫之能御，义重也从此得到“鬼义重”之名，名振关东、常陆一带。
