公元670年四月，吐蕃大举入侵西域，先后攻陷了西域的白州等十八个羁縻州，后又联合陷龟兹拨换城(今新疆阿克苏)。随后，吐蕃又先后攻占了疏勒、龟兹等地，使得唐王朝在西域的统治岌岌可危。公元670年四月初九，唐朝以薛仁贵为左卫大将军，阿史那道真为右卫员外大将军，左卫将军郭待封为副将，领兵十万，出征吐蕃。
大军进入吐蕃之境后不久，道路崎岖、气候多变，许多将士有水土不服之感，薛仁贵说道：“乌海险远，车行艰涩，若引辎重，将失战机!”于是下令郭待封率领后勤辎重部队在大非川地区留守，自己则率领轻骑长途奔袭。安排好一切之后，薛仁贵就领兵出发前往乌海。途中在河口(今天的青海玛多)遭遇数万吐蕃军队，薛仁贵临危不乱，镇定自若，拉开架势就与吐蕃军队展开机战。很快唐军就击败了吐蕃军队，这一仗吐蕃军队伤亡过半，唐军缴获了数万头牛羊。
此时唐军士气高昂，一路凯歌，正衣一鼓作气、直捣乌海之时，后方传来消息说后勤粮草辎重全部被吐蕃军队夺取了。这个消息让众军颇为震惊，粮草辎重尽失意味着全军将没有后勤保障了，如果再继续深入敌境作战的话，那就是孤军冒进，万一陷入吐蕃军重围，那就惨了。
唐军的后勤辎重粮草怎么会全部被吐蕃军夺取了呢?原来左卫将军郭待封自以为自己的资历、官职都比薛仁贵高，为了抢功，于是贪功冒进，擅自率领后勤部队继续奔走。由于当时唐军都是靠牛马车运输粮草，加之道路崎岖，气候多变，大军行驶速度缓慢。而且唐军深入腹地，对当地的地理环境颇为陌生，所以没走多远就遭遇了20万吐蕃大军。唐军一路长途跋涉，军士们已经是气喘吁吁了，还没等他们喘口气，吐蕃军队就发起了攻击。结果可想而知，后勤部队被全部歼灭。
得知后勤部队被吐蕃军队全部歼灭，粮草辎重尽失的消息后，薛仁贵无奈，只得领兵返回。八月，薛仁贵遭遇了钦陵率领的40万吐蕃大军，薛仁贵无险可守，唐军无粮草供应，而且敌众我寡，最终全军覆没。薛仁贵等一些主将、副将被俘，最后薛仁贵无奈答应了吐蕃提出的唐军不得进入吐谷领地的条件，这才获得释放。
大非川之战，十万唐军全军覆没，这时名将薛仁贵一生唯一的一次败仗。之后吐蕃占领了青海西部，唐朝无奈撤销了四镇建制，安西都护府迁到了西州(今天的新疆吐鲁番)。薛仁贵回到京城之后被贬为庶民，从此遗恨一生。
