崔圆自幼孤贫，但却志向宏伟，爱读兵书。开元年间，唐玄宗下诏访求遗才。崔圆参加钤谋色策科考试，得中甲科，被授为执戟。他自负文才，却被授为武职，因此有不得志之感。
天宝四年(745年)，萧炅担任京兆尹。崔圆得到萧炅的引荐，被任命为会昌县丞，后累迁至司勋员外郎。天宝十一年(752年)，宰相杨国忠遥领剑南节度使。崔圆被授为尚书郎，出任蜀郡大都督府左司马，代理剑南节度留后。天宝十四年(755年)，安史之乱爆发，唐玄宗命颍王李璬遥领剑南节度使，任命崔圆为副使。
至德元年(756年)，安史叛军进B长安，唐玄宗出奔蜀地，任命崔圆为蜀郡长史、剑南节度副大使。到达河池郡后，玄宗又任命崔圆为中书侍郎、同中书门下平章事，仍旧兼任剑南节度使。同年七月，皇太子李亨在灵武称帝，是为唐肃宗，并尊玄宗为太上皇。唐玄宗便命崔圆与宰相房琯、韦见素一同前去辅佐肃宗。
至德二年(757年)，崔圆到达彭原郡(治今甘肃宁县)，面见唐肃宗。 同年十月，唐军收复两京，唐肃宗返回长安。崔圆升任中书令，进封赵国公。
乾元元年(758年)，崔圆罢相，改任太子少师，并充任东都留守。乾元二年(759年)，唐军在相州战败，溃卒经过洛阳，大肆剽掠。崔圆弃城不守，南奔襄阳。唐肃宗大怒，削去崔圆官爵，后又起复他为济王傅。
后来，崔圆得到李光弼的举荐，出任怀州刺史，加太子詹事，又改任汾州刺史。上元二年(761年)，唐肃宗任命崔圆为扬州大都督府长史、淮南节度观察使，出镇扬州。
大历元年(766年)，崔圆回京，被授为检校尚书右仆色，后又改检校左仆色，并主持尚书省事务。
大历三年(768年)，崔圆病逝，终年六十四岁。唐代宗废朝三日，追赠他为太子太师，谥号昭襄。
主要成就
安史之乱时，崔圆正任剑南节度副使。他探知杨国忠的心意，知道玄宗可能会入蜀避乱，便提前在西川整修军备，建造宫舍，储存什具，准备好一切迎驾事宜。玄宗到达河池后，接到崔圆的奏表，得知他早已在西川做好准备，感动的道：“世乱识忠臣。”当日便拜他为宰相。
轶事典故
崔圆早年落拓，便去拜访时任刑部尚书的表丈李彦允，希望能谋个职务，但却受到蔑视。一日，李彦允梦到自己戴着刑具，被二三百个士卒押到官府中，一个穿紫袍的人坐在案前，却是崔圆，他大叫饶命，崔圆便命将他先行关押。李彦允醒后，对崔圆逐渐和善，给他换了个住处，常与他一同吃饭。几个月后，崔圆请求离去。李彦允便把他引荐给杨国忠，并把这个梦告诉他，希望他将来能帮助自己。崔圆出任剑南节度留后，不到一年，便遇上安史之乱，玄宗入蜀，又被拜为宰相、节度使。京城收复后，朝廷命崔圆审定降贼官员。李彦允也在其中，所遇与梦中相同。他对崔圆道：“宰相记得当年的梦吗?”崔圆便将李彦允先行关押，然后上奏皇帝，请求以自己的官职为李彦允赎罪。唐肃宗免除李彦允的死罪，将他流放岭外。
