唐武德九年(公元626年)音历六月，李世民发动了“玄武门之变”，随后被立为太子。音历八月，李世民登上了皇位，次年改年号为“贞观”。唐贞观三年(公元629年)，唐太宗下诏把隋未战乱时期的战场改修为庙宇，褚遂良负责其事。唐太宗立慈云寺，由褚遂良书碑。唐贞观十年(公元636年)，褚遂良出任起居郎，专门记载皇帝的一言一行。唐贞观十二年(公元638年)，虞世南逝世，魏徵将褚遂良推荐给李世民，太宗命他为“侍书”。
李世民曾广泛收集王羲之的法帖，褚遂良可以鉴别出王羲之书法的真伪，使得没有人再敢将赝品送来邀功。唐贞观十五年(公元641年)，褚遂良劝谏太宗暂停封禅。同年由起居郎迁谏议大夫。李世民每有大事，几乎都要向褚遂良谘询。讨辽东，此事遭到了褚遂良的反对，但是李世民强硬的态度却使褚遂良感到恐惧。
唐贞观十七年(公元643年)，太子承乾以谋害魏王泰罪被废，遂良与长孙无忌说服太宗立第九子晋王李治为太子(即唐高宗李治)。唐贞观十八年(公元644年)，作为黄门侍郎的褚遂良开始参预朝政。随后，他被皇帝派往全国各地，巡察四方，直接可以黜涉官吏。此时，他父亲褚亮死了，他不得不暂时辞去黄门侍郎之职。
褚遂良
唐贞观二十二年(公元648年)，褚遂良又被起用为黄门侍郎。同年音历九月，被提升为中书令，成为继魏微之后，与刘洎、岑文本、马周、长孙无忌一样在唐代政坛上起着举足轻重作用的大臣。唐贞观二十三年(公元649年)唐太宗在弥留之际，将长孙无忌与褚遂良召入卧室，对二人说：“卿等忠烈，简在朕心。昔汉武寄霍光，刘备托诸葛，朕之后事，一以委卿。太子仁孝，卿之所悉，必须尽诚辅佐，永保宗社。”对太子李治说：“有长孙无忌和褚遂良在，国家之事，我就放心了。”于是命令褚遂良起草诏书。
唐贞观二十三年(公元649年)音历六月，李治继皇帝位，封褚遂良为河南县公，次年，又升为河南郡公，后借故把他贬为同州刺史。三年后，高宗又把他召回身边，征拜为吏部尚书，同时监修国史，加光禄大夫，又兼为太子宾客。唐永徽四年(公元653年)，又升为尚书右仆色，执掌朝政大权，这是他政治生涯中的顶峰。
唐永徽六年(公元655年)，在是否立武昭仪为皇后的斗争中，褚遂良与长孙无忌强烈反对任何废黜王皇后的企图。高宗召太尉长孙无忌、司空李绩、尚书左仆色于志宁以及褚遂良进官商议废后立后之事。褚遂良发了一通议论，给皇帝泼了一瓢冷水。而他的那种不要命的态度——将官笏放在台阶上，同时也把官帽摘下，叩头以致于流血——更使皇帝大为恼火，让士兵把他强行拉了出去。
而坐在皇帝后边的武氏则恨不得立刻将他处死。在关键的时候，善于迎合旨意的李绩却说了一句话：“此乃陛下家事，不合问外人。”这一来既改变了唐王朝的命运，也将褚遂良等人推入了悲剧的深渊。武则天在唐永徽六年(公元655年)音历十月被册封为皇后，褚遂良也被新皇后赶出朝廷。公元656年元旦，武后的儿子李弘(公元652年—公元675年)被立为太子。
唐显庆二年(公元657年)春天，褚遂良调到离京师极远的今广西的一个州去任都督。同年晚些时候，武则天则与许敬宗、李义府一起，诬告中书令来济、门下侍中韩缓与在广西的褚遂良共谋反叛。晚年的褚遂良又一次被贬—这一次是被贬到中国本土以外的越南河内西南一带，褚遂良在绝望之中，写了一封信给高宗，向他求请诉说自己曾长期为高祖与太宗效劳，最坚决地支持高宗继位等等，结果仍是无济于事。
