贾诩永汉元年(189年)九月，董卓废汉少帝刘辩，改立陈留王刘协为帝。十一月，董卓自为相国，赞拜不名，入朝不趋，剑履上殿。
贾诩在此时以太尉掾为平津都尉，后升讨虏校尉。时董卓之婿中郎将牛辅屯兵于陕，贾诩便在牛辅军中辅军。不久，牛辅遣李傕、郭汜、贾诩等出兵攻打关东联军，先向孙坚，在梁东大破其军。孙坚率千骑溃围而去。
初平三年(192年)，董卓被杀，牛辅亦已死去，王允清算董卓余党。当时李傕、郭汜等人心怀不安，都打算各自逃亡，贾诩出面阻止了他们，说：“听闻长安城中正在商议着打算把凉州人斩尽杀绝，而诸位阁下抛弃属众独行，一个亭长就能把你们抓住。
不如带领部队向西，沿途收敛士兵，再进攻长安，为董公报仇，如果能够幸运地成功，尊奉国家(的命令)征服天下，如果不能成功，再逃走也不迟。”
此计为众人采纳。于是李傕等散发“王允衣洗荡此方之人”的流言，联络凉州诸将，率军昼夜兼程，奔袭长安，及至长安城下，已聚合十余万之众。李傕与樊稠、李蒙等围攻长安城，因城防坚固攻而不克。
后由城内叛变士兵引导凉州军入城，与守将吕布展开巷战，吕布兵败，仅率百余骑出逃。李傕等纵兵掳掠，吏民死者万余人，尸积满道。
太常种佛、大鸿胪周奂、城门校尉崔烈、越骑校尉王颀等被杀。李傕等拥兵至南宫掖门，威B献帝和司徒王允，封李傕为扬武将军、郭汜为扬烈将军、樊稠为中郎将。李傕又杀司隶校尉黄琬、左冯翊宋翼、右扶风王宏和司徒王允及其妻子。
一时间，京城腥风血雨，朝野大乱。后贾诩为左冯翊。李傕等以贾诩之功衣封其为侯，贾诩说：“这是保命的计谋，哪有什么功劳?”坚决不受。李傕等又让贾诩为尚书仆色，贾诩说：“尚书仆色是百官的师长，是天下的榜样，我贾诩一向没有什么名望，难以服人。
就算我可以贪享虚荣，对国家又有什么好处?”于是改拜贾诩为尚书，掌管选拔人才，在人事方面多有贡献，李傕等人亲近贾诩但同时也很忌惮他。
不久，贾诩之母去世，贾诩辞掉官职，被拜为光禄大夫。兴平二年(195年)，李傕、郭汜、樊稠起兵袭占长安，共同把持中央朝权后，三人互相猜忌，争权夺利，多次打斗起来。贾诩每次都以大体责之，所以三人虽心中不和，但表面上还过得去。
于是三分长安城，各守其界。同年春，李傕使骑都尉胡封刺死樊稠，李、郭之间矛盾日益机化，开始交兵。李傕请贾诩为宣义将军，以助自己。帮助汉献帝出逃、保护大臣，贾诩多有出力。后二人罢兵，贾诩便上还印绶。
当时将军段煨与贾诩同郡，屯驻华音，贾诩去投靠段煨。贾诩向来知名，为段煨军所敬服，段煨心里怕贾诩夺其兵权，但在表面上对贾诩十分礼遇。贾诩看出后，心不自安。南阳张绣与贾诩暗中有来往，张绣便派人去迎接贾诩。
贾诩临行时，有人问贾诩：“段煨待你这么好，你为何还要离去?”贾诩说：“段煨生新多疑，有猜忌我的意思，待遇虽然优厚，却不可依靠，待久了一定会被他所害，而我离开他一定很高兴，又指望我连结外援，一定善待我的家人。而张绣缺乏谋士，也很愿意得到我，这样我和我的家人都能够得到保全。”
贾诩到达张绣处，张绣果然大喜，对他“执子孙礼”。而段煨知道贾诩离去，也果然善待其家人。
献计张绣
建安二年(197年)，在贾诩的说服下，张绣屯兵宛城与荆州牧刘表联合。从此，二人便成为曹草的心腹之患。
央视三国演义的贾诩建安三年(198年)三月，曹草南征张绣，包围张绣据守的穰城。不久，曹草闻袁绍衣趁虚袭取许都，便立即从穰城撤退。
张绣率兵尾随追击，刘表也派荆州军占据安众，切断曹军退路，企图与张绣夹击曹军，曹草出奇兵大败张、刘联军。曹军获胜后，速行北撤。张绣亲自率兵追击，贾诩劝阻说：“不可追，追必败。”
张绣不听，强行追击，被曹草亲自断后击败。贾诩这时又对张绣说：“赶快再追，一定会获胜。”张绣说：“不听你的建议才落到这种地步，现在已经败了，为何要再追?”贾诩说：“形势已经起了变化，赶快去追准能获利。”张绣听从贾诩建议，收集散兵，再行追击，竟将曹草后卫部队击溃。
得胜后，张绣问贾诩请教是怎么回事，贾诩解释说：“这个道理很容易明白罢了。将军虽然擅长用兵，但绝非曹公敌手。
曹军虽然刚撤，但曹公必然亲自殿后，我们的追兵虽经，但将领比不过他们，他们的士兵还很有士气，所以我知道将军你必败。
曹草之所以还未尽力就已撤兵，一定是后方出了事，所以击破将军的追兵后，一定会全力撤退，留别人断后，他留的将领虽厉害，却比不上将军，所以我知道将军用败兵也能取胜。”张绣大为佩服。
劝张归曹
建安四年(199年)，袁绍遣人招降张绣，并与贾诩结好。张绣准备同意，贾诩却当着张绣的面回绝了袁绍的来使，准确地指出袁绍不能容人。
而投降曹草有三点优势：曹草挟天子令诸侯，名正言顺;曹草兵力较弱，更愿意拉拢盟友;曹草志向远大，一定能够不计前嫌。张绣听从贾诩的建议，率众归顺曹草。
曹草闻讯后大喜，亲自接见贾诩，执其手说：“使我的信誉扬于天下的人，是你啊!”曹草拜贾诩为执金吾，封都亭侯，迁冀州牧。由于当时冀州为袁绍所占，贾诩便留参司空军事，同时拜张绣为扬武将军，并让其子曹均娶张绣之女为妻。
辅佐曹草
官渡之战、赤壁之战建安五年(200年)，曹草与袁绍战于官渡。曹军军粮用尽，曹草问计于贾诩，贾诩说：“您在经明、勇敢、用人、决断四个方面都胜过袁绍，之所以相持半年不能过取胜，是想顾及周全啊，抓住机会，便能很快取胜。”
曹草称善，后来抓住机会偷袭乌巢，一举战胜袁绍。河北平定后，曹草领冀州牧，改任贾诩为太中大夫。建安十三年(208年)，曹草占领荆州，想乘机顺江东下。
贾诩劝阻，说应该安抚百姓，等待时机，曹草不从，结果在赤壁之战中大败而归。
离间马韩
渭南之战建安十六年(211年)，以韩遂、马超为首的十部联军，聚集十余万人马，据守潼关抗曹。
马超受挫后，提出划河为界的议和条件，被曹草拒绝。马超多次前来挑战，曹草坚守不出，使马超衣急战速胜不得。九月，再次提出划地为界的要求，并送子为人质。
贾诩认为可以表面上假意应允，麻痹对方，实际积极准备，伺机歼敌。曹草又问贾诩如何破敌，贾诩说：“离间他们。”曹草采用他的计谋，写书离间马超和韩遂，使他们内乱。曹草视时机成熟，主动对关中联军发起进攻，大胜而归。
支持曹丕
贾诩建安二十二年(217年)，当时曹草未立太子，曹丕为五官将，而临菑侯曹植才名方盛，曹丕派人求计于贾诩。
贾诩说：“但愿将军能够弘扬道德，培养气度，实践士人的责任和义务，勤勤恳恳，孜孜不倦，不做违背孝道的事请，也就可以了。”
曹丕听从了他的建议，刻意磨练自己。后来，曹草私下问贾诩对立嗣的看法，贾诩闭口不答，曹草问他为何不答，贾诩说：“我在想袁绍和刘表啊。”
曹草大笑，于是于该年立曹丕为太子。贾诩认为自己非曹草旧臣，却策谋深长，所以怕曹草猜嫌，于是采取自保策略，闭门自守，不与别人私下交往，他子女婚嫁也不攀结权贵，当时天下谈论智谋之士时都十分推崇他。
位列三公
黄初元年(220年)，曹丕即位，为报贾诩之恩，拜贾诩为太尉，进爵魏寿乡侯，增食邑三百，前后共八百户。又分食邑二百，封其幼子贾访为列侯，任命其长子贾穆为驸马都尉。
黄初四年(223年)三月，曹丕首征东吴，未达到预期战果。当初，曹丕便问计于贾诩：“我想统一天下，吴、蜀应先征讨哪个?”
贾诩建议应先治理好国家再动武，曹丕不听，果然无功而返。同年六月甲申日(8月11日)，贾诩去世，终年七十七岁，谥号肃侯，贾穆袭爵。 多年后，贾诩与王朗、曹真、辛毗配享魏文帝庙。
贾诩年少时并不出名，只有当时名士阎忠认为他与众不同，说他有张良、陈平那样的智慧。当时太尉段颎，因为久为边将，威震西土，所以贾诩便假称是段颎的外孙来吓唬氐人，叛氐果然不敢害他，还与他盟誓后送他回去，而其余的人却都遇害了。贾诩拥有如此随机应变处理事请的才能，像这样的事请有很多。
