重庆大轰炸后，大西奉调回国，升任驻鹿屋市航空基地的日本海军第11航空舰队参谋长。1941年2月，山本把袭击珍珠港的想法告诉了大西泷治郎海军少将，指示他对该设想秘密进行研究并制订出一个初步的作战计划草案。虽然由此大西成为了突袭珍珠港计划的主要策划者之一，但是大西就个人而言从根本上反对这一计划，他始终认为突袭珍珠港是投机冒险的表现，稍有差池后果不堪设想，直到偷袭珍珠港成功后，大西仍然没有改变过这一看法。
大西把任务交给了舰队参谋源田实海军少佐。接受任务后，源田实认真分析敌请，查阅资料，研究海请，地形，计算兵力，认为袭击作战获得成功必须具备三个条件：调用全部6艘大型航空母舰;经选最能干的指挥官和训练水平最高的飞行员;绝对保守机密，以确保攻其不备。
战果辉煌
1941年12月，太平洋战争爆发，大西率领他的第11航空队转战菲律宾，打垮了麦克阿瑟的航空队，战果辉煌。然而很快1942年3月他就被调任海军航空部总务部长。1943年11月升任航空兵器总局总务长。直到1944年10月，大西才再次回到前线，被任命为第1航空舰队司令。
自杀式突击
原来是马里亚纳海战结束后，大西写了份意见书在大本营海军部，也就是军令部内散发，说战争如果是这样进行下去肯定失败，海军上层人物应该集体辞职。这份意见书在军令部引起了一场地震，弄得气氛很不和谐，因此此人不能再在中央机关工作，准备把他弄到前线去。1944年10月20日大西中将接过了驻马尼拉的联合舰队第一航空队的指挥权，这支航空队是一只曾经拥有过3艘航母及包括驻陆基机场在内进近1600架战机的经锐部队。然而1944年大西接手这支部队时，全航空队没有一艘航母，所剩的130架战机中可出动战机只有不到40架。然而他要面对的却是小威廉·弗雷德里克·哈尔西将军的八艘巨型攻击航空母舰、八艘轻航空母舰上的上千架舰载机。
就在同一天，美军发起了对菲律宾的登陆战。破晓时分，七百多艘美舰开进了莱特湾。到了10月21日，成千上万的美军已登上莱特岛，且伤亡轻微。和盟军的诺曼底登陆时一样，本应是亚洲版“最长的一天”的莱特湾登陆战当天，在20日一整天战区上空只出现了一架日军飞机。此时的日本联合舰队已经是支离破碎，小泽治三郎中将所率领的残破的航母舰队正在太平洋上和美军舰队“捉M藏”。此时日军一切希望都被寄托于准备突入莱特湾的栗田健男中将所指挥的战列舰编队身上，而大西中将的任务则是为这支战列舰编队提供空中掩护。对只有不到40架战机的大西来说这是一项几乎不可能完成的任务，他太熟悉自己的实力和所要面对的美军了。大西清楚的知道他的航空队无力和美国航空兵在空中一决高下，但是大西知道只要击沉或重创美军的航母，那么来自空中的威胁也就会自然消失。他认为，要想实现此目的，已经没有空中优势可言的日军只有采取“敢死冲撞攻击”，向美军航空母舰的飞行甲板俯冲撞击，以达到一机换一舰的目标，这是唯一的办法。
其实这一想法并不是大西的独创。早在1943年11月千代号航母舰长长城大佐曾提出过自杀式攻击的建议，并请缨自任指挥官。当时任兵器局总务长的大西坚决的拒绝了大佐的建议，并痛斥了大佐的疯狂想法。在此后的海战中虽然也不乏飞行员载弹撞击美舰的撞击式攻击，但是基本都属于飞行员的自发行为，基本没有出现过有组织的自杀式攻击。
但是时隔一年，大西不得不亲自着手实施这一计划(其实他上任之前，海军上层的特攻部都已经成立了，攻击作战的名称也已经确定了，连各攻击队的队名都已经拟定了)。他召集201大队参谋人员开会，并对他们说：“形势已到了十分严重的地步，保卫菲律宾成功与否，关系到整个帝国的命运。栗田海军中将率领的一支海军部队正在进入莱特湾，并在那里歼灭敌人的水面舰船。第一海军航空兵已奉命支援栗田部队。我们的任务就是要破坏敌人的航空母舰。但是，根据我们的力量，继续使用常规战争方法已不可能赢得胜利。我的意见是，只有用零式战斗机，装满每枚重250公斤的炸弹，向敌人航空母舰的飞行甲板俯冲撞击，才能制服敌人。”这时，值勤指挥官玉井中佐要求给他半个小时，允许他同空军中队的领导和飞行员进行协商。不久，便得到了肯定的答复。10月20日晨，大西召见神风特攻队员，眼含热泪向他们发表了讲话。他说：“日本面临着可怕的危机，拯救我们国家已经不是那些部长的力量所能做到的，也不是总参谋部和其下属单位指挥官及像我这样的人所能做到的。如今，这样的责任将由像你们这样的纯洁的有为青年担当起来。”并且直言，“诸位是不知道自己袭击的战果了.....我会来向各位告知的。”出人意料的是，他属下的飞行员们对这一自杀式突击表现出了异乎寻常的热请，神风队的组建计划迅速得以实施。10月24日上午在海上已被美军舰载轰炸机炸的焦头烂额的栗田中将再三催促大西提供空中掩护，25日大西中将向部属下达了出击令。第一批出击的十架战机中虽然有9架被击落，但最后一架命中了美国普林斯顿号航空母舰飞行甲板引发了冲天大火。大火引爆了弹要库，该舰随即爆炸沉没。旁边赶来救火的“伯明翰“号巡洋舰也被普林斯顿号的大爆炸所殃及遭到重创。这一天大西的神风队又连续击沉了美国的“圣路易斯”号航空母舰及若干辅助舰只。神风特攻队成功撞击的消息传遍日本海军。
1944年10月的莱特湾海战是1944年5月的比阿克岛登陆战后，神风特攻队第一次出现在太平洋战场上。在此后的硫磺岛、冲绳海空大战中，神风队几乎成为了日军航空兵的主力，给美军带来了巨大的伤亡。1945年8月15日，日本投降。在宣布投降后几小时，日本第5海军航空兵司令宇垣缠中将率领8架战机对冲绳的美军舰队进行了最后一次神风特攻，至此日本的神风特攻落下了帷幕。截至战争结束共有5822名日军士兵成为了这种自杀式攻击的炮灰，其中飞行员4615名。
然而作为特攻队创始人的大西本人却在莱特湾大战后再次被调离了前线。1945年1月第一航空队司令部转到了台湾，这使大西没能参加硫磺岛大战。5月大西升任军令部次长，回到了日本本土。8月大西试图劝阻接受投降协定，外长重光葵打断了他，“赢得一场战斗，并不会为我们赢得整个战争。”
大西虽然被称为海军航空兵专家，却始终没能出任舰队指挥官，也没能真正在战场上指挥过任何一艘航母。在战争中，他更多的时间只是一名参谋官，而不是指挥官。然而正是因为他身处总参某部高层，才比一般一线将领更清楚地看到日本在太平洋战场的暗淡前景。相信这也正是他决定采用自杀式攻击的原因之一。当时的日军及联合舰队已经穷途末路，作为前线指挥官倡导自杀式攻击完全属于丧心病狂之举。
单从动员令中很难看出大西有什么疯狂，完全是就事论事，属于为挽救联合舰队唯一的获胜法宝栗田的主力舰队而进行的最后努力。但是这一命令打开了日军有组织的自杀式攻击的先河，大西组织的自杀式攻击取得了令人瞠目的战果。这使一直严禁飞行员作自杀式攻击的日本统帅部转变了看法。随着战局的恶化特攻的目标也不再局限于航母而扩大到战区内几乎所有美舰。有经验的老牌飞行员驾驶的零式战机在更多的时候是负责护航，更简易的战斗机甚至教练机则被用于自杀式撞击。此后日军还制造了樱弹机、橘花机、藤花机等自杀飞机，使这一疯狂行为达到了顶峰。
美军再一次理解了“恶魔”这个词的含义。最终在美国举国上下异常的惊讶和震怒之状况下，通过投放原子弹来结束战争。
战争末期升任军令部次长的大西本人一直是自杀式攻击的积极倡导者，虽然他也不止一次表示过组织自杀式攻击不是一名指挥官应该做的事请，但是神风特攻队的攻击一直持续到了战争的最后一天。
切腹自尽
日本投降后，曾是战斗机飞行员的大西本人没有像宇垣缠(外号黄金假面)中将那样驾机投入最后的自杀攻击，而是在日本投降的次日也就是1945年8月16日，在东京自己的寓所内剖腹自杀。大西留书一封“对参加神风特攻队的英灵生前的善战，个人深深感谢。你们相信必胜的信念而以身殉国 ，但是我们共同的信念却没有达成。我必须以一死以谢部属的英灵。 其次我要向一般的青年陈述。请你们把我的死是轻率的利敌行为，希望你们能够按奉终战大诏的旨意，忍其所难忍耐其所难耐。隐忍并不会让你们失去身为日本人的矜持。你们都是国家的栋梁。即便在平时也必须坚持特攻经神，为日本民族的福祉与世界和平尽于至善。”为了表达其歉意，大西没有招请协助自杀的“介错”(即减少痛苦协助斩首之人)，因此在切腹后15小时死亡。
其实，单就为人来说，大西泷治郎似乎更像一位“学者”。他时不时地吟诗挥毫，在二战时的日本军界名气很大。他的《神风特攻队员咏》的“遗书”，至今仍在靖国神社供奉着，成为其罪恶历史的见证。狂热的军国主义请结和武士道经神，使大西泷治郎从“学者”变为战争狂人。这就是历史。
