刘备在221年四月称帝(昭烈帝)，国号汉(史书一般称之为蜀、西蜀或蜀汉)，定年号为章武，立刘禅为皇太子，以诸葛亮为丞相，许靖为司徒，张飞为车骑将军领司隶校尉，赵云为翊军将军。
荆州的失守，对刘备是一个沉重打击，不仅使原来准备分兵两路北取中原的计划破产，而且失掉了一个重要战略地区。
刘备不甘心自己的失败，决意夺回荆州，称帝后不久(同年七月)，便亲率 五六万大军，东征孙权。
01、东征孙权
对于刘备的东征，在蜀汉内部，有些人是持异议的。如赵云就曾对刘备说：''国贼是曹草，不是孙权;如果我们先灭掉曹魏，孙吴自然就会降服。现在曹草虽死，但曹丕篡汉，应当利用人们对篡汉不满的请绪，早日出兵占据关中，控制黄河、渭水上游，讨伐凶逆。关中、关东地区主张正义的人，一定会带着粮食赶着马车来迎接王师。因此，不应把曹魏搁在一边，先和孙吴争战。战争一起来，一时解决不了，将造成不良的后果。”
赵云这一先进兵讨伐头号敌人曹魏的意见，是可取的。但刘备听不进去，他夺回荆州的决心下定了。
这时的孙权，对曹魏则抱着靠近的态度。曹丕称帝后，孙权立即派人祝贺，并将投降关羽后落在自己手中的魏将于禁送回许都。曹丕封孙权为吴王。
孙权称臣于魏，是为了争取时间，稳定新占荆州的统治，免得曹魏进攻自己;当蜀汉进攻时，希望曹魏能保持中立，防止两面受敌。因此，当曹魏使臣携带吴王的印绶来到东吴时，孙权表示非常欢迎。他对部下说：“以前刘邦也接受过项羽的分封，当汉王，这是权宜之计。现在曹丕封我为吴王，又有什么不好呢?”于是接受吴王的封号，定年号为黄武。
对于蜀汉的进攻，孙权是做了一些准备的。他把都城从建业迁到长江中游的武昌(今湖北鄂城)，以便于扼守荆州;又任陆逊为镇西将军，统领李异、刘阿等进驻巫县(今重庆巫山)、秭归(今湖北秭归)，加强西线防务。他还派使臣到蜀汉，要求重归旧好，刘备不同意。
刘备率军东下后，孙权任命陆逊为大都督，率领朱然、潘璋、韩当、孙桓等大将及战士五万人，西上拒敌。
02、张飞之死
刘备率军出发时，派人送信，调驻守在阆中(今四川阆中) 的车骑将军张飞，领兵万人到江州(今重庆)会合。张飞虽然作战勇猛，有万人敌之称，但新急如火，而且对部下态度粗暴， 动不动就鞭打士卒，引起部下对他的不满。
刘备曾劝诫张飞说：“你刑杀过分，又经常鞭打健儿，还让他们不离左右，这是取祸之道。”刘备要张飞改变对部下的态度和提防左右生变，张飞不听。 这次张飞领兵出发时，帐下将领张达、范强伺机将他杀害，带着他的首级，投奔孙权去了。
张飞被杀的消息传来，刘备更加震怒，继续领兵东进。当刘备到达白帝城(今重庆奉节东)时，孙权又派遣使者前来求和，诸葛亮的哥哥诸葛瑾(字子瑜)，当时任孙吴南郡太守，也写信给刘备，劝他解仇继好，停止用兵。刘备不听。
蜀汉军队的先头部队，在将军吴班、冯习率领下，首先打败吴军李异、刘阿部于巫县，然后进兵秭归。当刘备从秭归领兵出发时，治中从事黄权谏阻说：“吴人悍战，而且我们水军顺流东下，进易退难，我请求当先锋同敌人较量，试探其虚实，陛下应该为后镇。”
刘备不听，以黄权为镇北将军，督长江北岸诸军，防备魏军进击蜀军侧翼，自己亲率大军在南岸沿山势东进。刘备还派马良到沅水流域"蛮族”地区，争取他们出兵配合。武陵郡的少数民族首领沙摩柯率众北上，协助刘备作战。
03、猇亭对峙
222年二月，蜀军进至猇亭(今湖北宜都北，长江北岸)设立了大本营。前部则到达夷道(今湖北宜都)，将孙权侄儿孙桓率领的一部分吴军包围了。
当时，吴军的一些将领要求主动迎击，但陆逊考虑到蜀军来势很猛，数量又不少，强攻硬打是要吃亏的。他对诸将说：“刘备举兵东下，锐气正盛，而且凭借高处，据守险要，很难一下子攻破，即使攻破，也难以获得全胜。如果出击不利，影响大局，问题就严重了。现在我们可以奖励战士，多多出谋划策，等待形势的变化。蜀军是沿山地行军的，兵力难以施展，自然要拖得很疲乏，我们可慢慢抓住他的弱点对付他。”
于是，陆逊采取了先让一步，后发制人的作战方针。他命令吴军退出山地，将几百里的崇山峻岭让给蜀军，把部队集中在猇亭地区。
刘备对于陆逊这样的对手，没有放在心上，他在夷陵(今湖北宜昌东南)东西一线，安下了许多营寨，分散了兵力。
当刘备派兵挑战时，陆逊坚守营寨，就是不出战。双方在猇亭对峙达六七个月之久。蜀军被阻在猇亭夷道一线，一直找不到同吴军决战的机会，运输困难，天气渐热，斗志逐渐涣散，士气越来越低落。
这时，刘备放弃了“水陆俱进”的有利条件，将水军移到陆上，命令军队在山林中安营扎寨。于是，陆逊决定反攻蜀军。
对于陆逊决定这时反攻，手下的一些将领困或不解，说：“进攻刘备应当在他初入境的时候;现在已经让他深入五六百里，拒守已经有七八个月，一些要害的地方，他已经加固守备。这时进攻一定是不利的。“
陆逊回答说：“刘备是一个狡猾的敌人，经历多，见识广，他的军队开始集结时，各方面考虑得很细致，士气也旺盛，我们不应该同他们硬拼。现在他们在这里驻扎了很久，没有得到进攻我们的机会，兵士已经疲劳，斗志已经消沉，策划不出什么好计谋。 所以，现在正是我们发动进攻，打败蜀军的好时机。”
诸将认为说的很有道理，决心在反攻中取胜。
04、火烧连营
为了做到有把握，陆逊先作试探新的进攻。他先攻蜀军一个营寨，结果失败了。但是他却从这次交锋中莫到了蜀军的弱点，想出了打败蜀军的办法。他命令战士每人都带一把茅草，到达蜀营外，在放火的同时，猛攻蜀军，结果很成功。
接着，他率领诸军，全线出击，用同样的办法，连破四十余营，杀死蜀将 冯习、张南和"蛮族”首领沙摩柯。蜀将杜路、刘宁等被追得无处可逃，只好投降。在夷道包围孙桓的蜀军，也溃逃了。
刘备率领残兵败将，登上夷陵西北的马鞍山依险据守。陆逊不给他喘息时间，集中各路兵将，四面围攻，结果蜀军溃败，被杀死一万多人。刘备带领少数人马，乘黑夜冲出重围，逃归白帝城。
这一仗，刘备人马大部分损失掉，舟船、器械，水步军资，一时丧失殆尽，元气大丧。刘备又是羞愧、又是怨恨地说：“我竟至为陆逊所折辱，岂不是天意!”
不久，在江北的黄权，由于道路被截断，回不去蜀汉，被B之下，率众投降了曹魏。蜀汉有关官员请求扣押黄权妻子。刘备说：“不是黄权辜负了我，是我辜负了黄权，没有接受他的劝告。”对待黄权家属，仍如同往常一样。
战争结束后，孙桓见到陆逊，称赞说：“以前我被包围时，埋怨你不派兵相救，如今大获全胜，才知道你的指挥调度，实在有方啊!“孙权当然更高兴，加封陆逊为辅国将军，领荆州牧。
05、白帝城托孤
刘备逃回白帝城之后，吴军的一些将领如徐盛、潘璋等主张乘胜追击，捉拿刘备。孙权询问陆逊的意见，陆逊考虑到曹魏虽然外示友好，内里实有间心，很可能乘机袭击东吴后方，不宜深入蜀境，便建议孙权下了退军的命令。
刘备逃归白帝城后，改鱼腹(县治白帝)为永安，自己驻在这里，命赵云来这里守护。
刘备惨败的消息传到了成都，诸葛亮大为震动，他叹息说：“如果法孝直(法正字孝直)不死，一定能够劝阻主上(指刘备)东征，即或东征，也不致遭到这样的惨败。”
这说明诸葛亮原来在伐吴的问题上，并没有持坚决反对态度。因为荆州的丢失，影响他的整个战略部署，他是不甘心的，他不能以放弃荆州为代价，来维持吴蜀联盟关系。他以为，刘备的东征是可以取得胜利的，没想到结果竟造成这样的局面，于是想起法正，来了一个事后叹息。
夷陵之战结束后不久，曹丕果然发兵进攻东吴。原来曹丕想利用孙权有赖于曹魏的时候，加强对东吴的控制。
他要求孙权送儿子孙登到洛阳作人质，以表示忠心，还索取大量珍宝等贡物。孙权对曹丕物质上的要求尽量满足，索要的贡物，一一凑足奉献。但对送子入质，孙权则以“孙登年幼，不宜入洛”为辞，婉言拒绝。
222年九月，曹丕以孙权不送质子、不听命令为由，亲率大军南征。面对曹魏大军的进攻，孙权一方面调兵遣将，分路迎击;一方面派使臣到蜀汉求和。兵败之余，无能为力的刘备，既担心孙权的继续进击，又担心曹魏灭掉东吴，对自己不利，便同意了孙权的和议，派使者往东吴复命。
虽然吴蜀双方讲和了，但猇亭之战的惨败，对刘备的打击实在太大了。不仅荆州没有夺回来，而且使蜀汉的元气大伤。忧心忡忡，加上年老和过度劳累，终于使他一病躺倒了。
223年二月，刘备自知不久于人世，便派人去成都将丞相诸葛亮请到白帝城来，安排后事。他对诸葛亮说：“你的才干，比曹丕高十倍，必定能够安定国家，成就大业。假如嗣子刘禅可以辅佐，你就辅佐他;如果嗣子不行，你可以取而代之。“
诸葛亮说：“我一定竭尽全力，效忠贞之节，死而后已。“
刘备又告诫刘禅和另外几个儿子说：“我死之后，你们要把丞相看作父亲一样，和他共同治理蜀汉。“四月，刘备死于白帝城永安宫，终年63岁。
刘备还给刘禅留下了一个遗诏，其中有这样的话：“人活50岁就不算是短命，我已60多岁，死了没什么可遗恨的，只是非常挂念你们兄弟。你们一定要奋勉，不可懈怠。凡事不能以为是小恶就去做，也不要以为是小善而不去做。你们要努力学习，可阅读《汉书》、《礼记》;闲暇时要看诸子及《六韬》、《商君书》，可以增长人的智慧，锻炼人的 意志。听说丞相已把《申子》、《韩非子》、《管子》、《六韬》等书抄写了一遍，你们可以向他请教。”
刘备这样的托孤，在历史上是少有的，这说明他对诸葛亮的器重和信任。
